kalıtsal stres 30.10.2015

Son zamanlarda, giderek daha sık, ebeveynlerin yaşam biçiminin, yaşam deneyimlerinin torunlarının nasıl olacağını etkilediğini söylüyorlar. Örneğin, bir önceki neslin katlanmak zorunda kaldığı açlık veya psikolojik stres, bir sonraki neslin psikolojisini ve metabolizmasını etkileyecektir.

İki yıl önce, Emory Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, Nature Neuroscience'da korkmuş farelerin, ebeveynlerinin korktuğu şeyden korkan bebekleri olduğunu söyledikleri bir makale yayınladılar. Bir başka iyi bilinen örnek, 1944 kışında ünlü kıtlıktan kurtulan Hollandalı kadınların çocuklarında ve torunlarında diyabet ve obeziteye yatkınlığın artmasıdır. (Burada anladığımız kadarıyla mesele Hollanda kıtlığının belirli özelliklerinde değil, biyologların ve doktorların bu tarihsel duruma dikkat edip incelemeye çalışmış olmalarıdır.) Bu tür gözlemler artık birikmiştir, tekrar ediyoruz. Yeterince zaten, ama burada bir sorun var: ne açlık, ne psikolojik stres, ne de dışarıdan gelen diğer benzer etkiler mutasyonlar yaratmaz, DNA'daki nükleotid dizisinde ifade edilen genetik kodu değiştirmez. Soru, tüm bunların nasıl miras alındığı ortaya çıkıyor.

Bu tür etkilerin varlığını, genlerin aktivitesini kontrol eden epigenetik mekanizmalara borçlu olduğuna inanılmaktadır. Bunların birkaç türü vardır, bunların başlıcaları DNA'nın azotlu bazlarının metilasyonu, histonların modifikasyonu (DNA paketleme proteinleri) ve düzenleyici RNA'ların etkisidir. Hem metil grupları hem de modifiye edilmiş histonlar ve düzenleyici RNA'lar, belirli genlerin işleyişini uzun bir süre, neredeyse bir ömür boyunca değiştirebilir ve bu tür mekanizmalar çoğu zaman dış faktörlerin etkisi altında aktive olur. Ayrıca bazı verilere göre epigenetik değişikliklerin doğası kalıtsal olabilir. Ancak bunun tam olarak nasıl olduğu ve olup olmadığı hala hararetli bir tartışma.

Bir sonraki nesle geçmek için, eşey hücrelerinde modifikasyonların korunması gerekir, ancak şimdilik, tüm deneyler hayvanlarda eşey hücreleri olgunlaştığında tüm epigenetik işaretlerin silindiğini göstermiştir. Ancak iki yıl önce Science, germ hücrelerinin DNA'sının bazı bölümlerinde bu tür izlerin hala korunduğunu belirten bir makale yayınladı (o yazıda DNA metilasyonundan bahsediyorduk). Ve geçen yıl, Zürih Üniversitesi'nden uzmanlar, bazı düzenleyici RNA'ların ebeveynlerden yavrulara stresli deneyimlerin taşıyıcıları olarak hizmet edebileceğini bildirdi: fareler strese girdikten sonra, düzenleyici moleküller hem hipokampusta hem de kan serumunda ve spermatozoada ortaya çıktı. Ve bu tür spermatozoalarla döllenmeden sonra elde edilen yavrular, ebeveynlerinin sahip olduğu stres sonrası özelliklerin aynısını davranış ve metabolizmada gösterdi.

Her şey, en azından düzenleyici RNA'larla ilişkili epigenetik ayarların nesilden nesile aktarılabileceğini gösterdi. Sadece bu tür RNA'lar ile iletilen etki arasındaki nedensel ilişkiyi doğrudan doğrulamak için kaldı. Bu, Tracy Bale ve Pennsylvania Üniversitesi'ndeki meslektaşları tarafından yapıldı. Bugüne kadar, strese maruz kalan erkeklerin yavrularının (sürekli beyaz gürültü veya bir avcının kokusu veya düzenli hareket kısıtlaması olsun) bu tür koşullara zaten daha zayıf tepki verdiğine dair kanıtlar topladılar, bu özellikle, Daha düşük bir stres hormonu kortikosteronda fark edilir. Öte yandan, stresli baba farelerinin spermlerinde birkaç tip düzenleyici RNA'nın biriktiği bulundu (daha doğrusu, diğer RNA sınıflarına kıyasla küçük boyutları nedeniyle bunlara mikro-düzenleyici, mikroRNA denir).

PNAS'taki bir makalede açıklanan yeni deneylerinde, araştırmacılar miRNA'ları alıp normal farelerin döllenmiş yumurtalarına enjekte ettiler, ardından dişilere implante edildiler ve farelerin ortaya çıkmasını beklediler. Daha sonra, doğrudan korkmuş erkeklerden doğanlar gibi strese karşı aynı azalan tepkiyi gösterdiler. Her şeyin yabancı mikroRNA'larla ilgili olduğu açıktı, çünkü tüm genetik materyal, hiçbir şeyden korkmayan sıradan ebeveynlerden geliyordu.

Genellikle mikroRNA'lar genlerin aktivitesini baskılar. Beklendiği gibi, düzenleyici RNA'ların eklenmesinden sonra yumurtalardaki bazı genler çalışmadı. Çalışmanın yazarları ayrıca çok sayıda fizyolojik ve davranışsal reaksiyonu (uyku ve yemekten üremeye kadar) kontrol eden bir beyin bezi olan hipotalamusun durumunu da analiz etmeye çalıştılar. Diğer şeylerin yanı sıra kortikosteron seviyesi hipotalamusa bağlıdır. Gerçekten de, miRNA ile muamele edilmiş döllenmiş yumurtalardan yetiştirilen farelerde, içindeki bazı genler farklı şekilde çalıştı; ilginç bir şekilde, kolajen ve hücre dışı matris proteinleri ile ilgiliydiler. Bunun stres tepkisi ile nasıl ilişkili olduğu tam olarak açık değildir. Bağ dokusu kollajen ve matris proteinlerinin sentezindeki değişikliklerin, kan ile beyin arasında duran kan-beyin bariyerinin geçirgenliğini etkilemesi mümkündür - bu da hipotalamusun stres sinyallerine duyarlılığını etkiler.

Genel olarak, gelişimin en erken aşamalarındaki genetik aktivitedeki değişikliklerin strese tepki olarak nasıl değişikliklere yol açtığı henüz görülmemektedir. Mikro-düzenleyici RNA'lar görünüşte burada dolaylı olarak hareket eder: hücre bölünmesinden sonra her seferinde seviyeleri yenilenmez ve yetişkin farelerin beyninde sayıları oldukça normal hale gelir. Öte yandan, stresin hangi moleküler mekanizmalar aracılığıyla spermatozoadaki miRNA'ları etkileyebileceğini ve bu durumda gelecek nesillerin spermlerinde ne olduğunu bulmak ilginç olacaktır. Son olarak, stres tepkisi yapı olarak oldukça karmaşıktır ve bunun farklı yönleri, farklı RNA'larla pekala ilişkilendirilebilir.

Elde edilen veriler, yukarıda bahsettiğimiz Zürih grubunun sonuçlarıyla oldukça tutarlı: stres, mikroRNA ve erkek germ hücrelerinin etkisinden de bahsettiler. Bu arada, sadece stres değil, aynı zamanda obezite de erkek yoluyla bulaşabilir ve görünüşe göre sadece oğullara bulaşabilir - Ohio Üniversitesi'nden araştırmacılar bunu birkaç yıl önce rapor ettiler (bu deneyler yine fareler üzerinde yapılmış olmasına rağmen). Bununla birlikte, bunun hala herhangi bir tıbbi ve klinik sonuca varmaktan oldukça uzak olduğuna dikkat edin: epigenetik kalıtımın hangi koşullar altında çalıştığını ve normal, laboratuvar dışı koşullar altında "genetiği" "epigenetik"ten nasıl ayıracağımızı hala bilmiyoruz.